1921-ben született Szekszárdon; édesanyja Szászy Jolán, édesapja Molnár Sándor mérnök. A szerzői nevet az apai nagyanyjától, Mészöly Herminától veszi át, hivatalosan az 1950-es évektől viseli.

1938 és 1942 között a Pázmány Péter Tudományegyetem Jogi és Államtudományi Karán tanul, summa cum laude minősítéssel diplomázik, majd Szekszárdon ügyvédbojtár; tanulmányait a Sorbonne-on szeretné folytatni, terve a háború miatt sosem valósulhat meg.

1940-es években publikálja első munkáit. 1948-ban jelenik meg első kötete a Vadvizek.

1944-ben besorozzák, 1944 és 1945 fordulóján több katonatársával dezertál; hadbíróság elé kerül, a halálbüntetéstől megmenekül, a déli fronton büntetőszázadba helyezik, ahonnan újra megszökik. A katonai szolgálatot számos későbbi Mészöly-mű rögzíti (a Bunker, a Sötét jelek és a Jelentés öt egérről kötet darabjai). 

1945 után Szekszárdon terménybegyűjtési és malomellenőr.

1947–1948 között a Szilágyi Dezsővel közösen szerkesztett, független lapként működő Tolna Megyei Kis Újság szerkesztője.

1948-ban Budapestre költözik. A következő év nyarán házasságot köt Polcz Alaine-nel (1922–2007). 1949-ben a házaspár – Basch Lóránt segítségével – lakáshoz jut a Városmajor utca 48-ban.

1950 és 1954 között az Állami Bábszínház dramaturgja; az intézmény ekkor több mellőzött író, képzőművész megélhetését biztosítja. 1954-től szabadfoglalkozású író.

1957-ben kiadják a Sötét jelek kötetet, a forradalom leverését követően felügyelet nélkül maradt Magvető Kiadó és igazgatója, Bodnár György közbenjárása teszi ezt lehetővé. Mészöly korán hallgatásra kényszerül, ám a hatalom nyomásának ellenálló, megalkuvást nem tűrő attitűd mindvégig meghatározó személyiségjegye. A szilencium idején kezdenek megjelenni meséi. 

1966-ban megjelenik első regénye, Az atléta halála, amely először Franciaországban jelenhetett csak meg. A következő években a szerzői életpálya kedvező irányt vesz. Mészöly számos országban megfordul (többek között: Ausztria, Németország, Hollandia, Svájc, Jugoszlávia, Csehország; később Franciaország, USA, Izrael), kapcsolatot épít külföldi szerzőkkel, kiadókkal. A ’60-as évek második felétől több jelentős munkája jelenik meg (pl.: Jelentés öt egérről, 1967; Saulus, 1968), műveiből fordítások, filmes adaptációk készülnek.

1971-től az életpálya alakulástörténetét meghatározó Filmen dolgozik; a kéziratot 1974-ben, nyugat-németországi ösztöndíja alatt fejezi be. 

1984-ben jelenik meg az életmű kései szakaszának csúcsteljesítményeként jegyzett Megbocsátást. A Sutting ezredes tündöklése című elbeszéléskötet 1987-ben, az életmű rövidprózai remekeit magába foglaló Volt egyszer egy Közép-Európát 1989-ben, utolsó jelentős nagyepikai munkáját, a beszélyként definiált Családáradást pedig 1995-ben publikálja.

2001. július 22-én hunyt el Budapesten. Hamvainak egy részét 2001. augusztus 23-án helyezték örök nyugalomra a Farkasréti temetőben, másik részét a házaspár kisoroszi kertjében és Trieszt partján szórták szét.

Fontosabb díjak, elismerések:

1982 – Aszú-díj (Mozgó Világ)

1986 – Déry Tibor-díj

1988 – Magyar Művészetért Díj

1988 – Örley-díj

1988, 1989, 1991 – Az Év Könyve-díj

1990 – Kossuth-díj

1990 – Kortárs-díj

1990 – Fitz József-díj

1991 – Szekszárd díszpolgára

1992 – a Nyitott Társadalom Alapítvány Díja

1992 – a Soros Alapítvány Életműdíja

1994 – Üveggolyó-díj (Írók Boltja)

1995 – a Soros Alapítvány Díja

1996 – a Magyar Köztársasági Érdemrend középkeresztje csillaggal

1996 – Budapest díszpolgára

forrás: dia.hu